Препарат Борамилан® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.
Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Дозирование при лечении прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые ранее получали не менее одного курса терапии
Монотерапия
Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2х недель на 1, 4,8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Рекомендуется, что пациентам, которые уже получили два цикла Борамилана, следует подтвердить полную ремиссию. Также рекомендуется, пациентам с откликом на терапию, но у которых не подтверждена полная ремиссия, назначать суммарно 8 циклов терапии Борамиланом. Должен быть перерыв не менее 72 часа между последовательными дозами Борамилана.
Комбинация с дексаметазоном
Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2х недель на 1, 4,8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения.
Дексаметазон принимают перрорально по 20 мг в 1,2,4,5,8,9,11 и 12 дни цикла лечения Борамиланом. Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию еще не более 4 дополнительных циклов. Для дополнительной информации по применению дексаметазона, обратитесь к Инструкции по применению данного лекарственного средства.
Коррекция дозы и возобновление терапии
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, дозу 1,0 мг/м2 снижают до
0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Борамилан®, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением препарата Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Борамилан® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии
|
Тяжесть периферической нейропатии
|
Изменение дозы и частоты введения
|
|
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции
|
Доза и режим введения не требуют коррекции
|
|
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)
|
Снизить дозу до 1,0 мг/м2
или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 один раз в неделю
|
|
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)
|
Приостановить применение препарата Борамилан® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Борамилан® до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю
|
|
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)
|
Прекратить применение препарата Борамилан®
|
Комбинированная терапия
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном
Лекарственное средство Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3 – 5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Борамилан® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток
|
Борамилан® 2 раза в неделю (циклы 1-4)
|
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
|
Борамилан® (1,3 мг/м2)
|
день 1
|
—
|
—
|
день 4
|
день 8
|
день 11
|
Период
отдыха
|
день 22
|
день 25
|
день 29
|
день 32
|
Период
отдыха
|
|
Мелфалан (9 мг/м2) + преднизон (60 мг/м2)
|
день 1
|
день 2
|
день
3
|
день 4
|
—
|
—
|
Период отдыха
|
—
|
—
|
—
|
—
|
Период отдыха
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Борамилан® 1 раз в неделю (циклы 5-9)
|
|
Неделя
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
|
Борамилан® (1,3 мг/м2)
|
день 1
|
—
|
—
|
—
|
день 8
|
Период
отдыха
|
день 22
|
день 29
|
Период
отдыха
|
|
Мелфалан (9 мг/м2) + преднизон (60 мг/м2)
|
день 1
|
день 2
|
день 3
|
день 4
|
—
|
Период отдыха
|
—
|
—
|
Период отдыха
|
Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Борамилан® совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения
|
Токсичность
|
Коррекция или отсрочка дозы
|
|
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
|
|
|
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением
|
В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 %
|
|
Содержание тромбоцитов
≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Борамилан® (кроме 1-го дня)
|
Отложить введение препарата Борамилан®
|
|
Несколько отсрочек введения препарата Борамилан® в одном цикле
(≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю)
|
Дозу препарата Борамилан® снижают на 1 ступень
(с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
|
|
Heгематологическая токсичность ≥ 3 степени:
|
Применение препарата Борамилан® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня.
После этого лечение препаратом Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Борамилан®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.
|
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Между введением последовательных доз лекарственного средства Борамилан® должно пройти не менее 72 часов.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином
Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м 2 в 4-ый день 3-х недельного цикла приема лекарственного средства Борамилан®в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 час сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном
Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».
Ранее нелеченная мантийноклеточная лимфома
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии лекарственным средством Борамилан®.
В первый день каждого 3-х недельного цикла терапии Борамилан®необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 , циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии лекарственного средства Борамилан®.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
- содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мкл;
- концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение лекарственным средством Борамилан® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийнойклеточной лимфомой
|
Токсичность
|
Коррекция или отсрочка дозы
|
|
Гематологическая токсичность:
|
|
|
· нейтропения ≥ 3 степени тяжести с лихорадкой или нейропения 4 степени тяжести продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл.
|
Терапия лекарственным средством Борамилан® должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл.
- Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить.
Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл, до доза лекарственного средства Борамилан® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/ м2 или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
|
|
≤ 25 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения лекарственного средства Борамилан® (кроме дня 1)
|
Отложить введение лекарственного средства Борамилан®
|
|
Heгематологическая токсичность ≥ 3-й степени:
|
Применение лекарственного средства Борамилан® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После этого лечение лекарственным средством Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением лекарственного средства Борамилан®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.
|
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику лекарственного средства Борамилан®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Борамилан® следует вводить после проведения диализа, так как диализ может снижать концентрацию препарата в крови.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Борамилан® в уменьшенной дозе (см. таблица 5).
Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы лекарственного средства Борамилан® у пациентов с нарушениями функции печени
|
Степень тяжести нарушений функции печени
|
Концентрация билирубина
|
Активность АСТ*
|
Изменение начальной дозы
|
|
Легкая
|
≤ 1,0 х ВГН
|
> ВГН**
|
Не требуется
|
|
> 1,0 х –1,5 х ВГН
|
Любая
|
Не требуется
|
|
Средняя
|
> 1,5 х – 3 х ВГН
|
Любая
|
Требуется назначить Борамилан® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
|
|
Тяжелая
|
> 3 х ВГН
|
Любая
|
*АСТ – аспартатаминотрансфераза;
**ВГН – верхняя граница нормы
Способ применения
Борамилан® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.
Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Приготовление раствора для внутривенного введения
Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5-секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения
Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (левое или правое) или в область живота (слева или справа). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), в области, где введение иглы затруднено.
При возникновении местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор препарата для подкожного введения (1мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение лекарственного средства Борамилан .
