Борамилан

Международное название
Бортезомиб (bortezоmib)
Лекарственные средства
Онкология
Лекарственная форма
Лиофилизаты
Дозировка
3,5 мг
Отпускается по рецепту
Код ATX :
L01XX32
Описание

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

 

Фармакологические свойства

Бортезомиб – это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S-протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

  • множественная миелома
  • мантийноклеточная лимфома

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
  • беременность и период кормления грудью;
  • детский возраст (отсутствие опыта применения);
  • острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
  • поражение перикарда;
  • одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный)

С осторожностью

  • нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
  • тяжелые нарушения функции почек;
  • судороги или эпилепсия в анамнезе;
  • обмороки;
  • диабетическая нейропатия в анамнезе;
  • одновременный прием гипотензивных препаратов;
  • обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
  • запор;
  • риск развития хронической сердечной недостаточности;
  • одновременный прием ингибиторов или субстратов изоферментов CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Препарат Борамилан® показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.

Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.

При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Дозирование  при  лечении прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, которые ранее получали не менее одного курса терапии

Монотерапия

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора  для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности  тела два раза в неделю в течение  2х недель на 1, 4,8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения. Рекомендуется,  что пациентам, которые уже получили два цикла Борамилана, следует подтвердить полную ремиссию. Также рекомендуется, пациентам с откликом на терапию, но у которых не подтверждена полная ремиссия, назначать суммарно 8 циклов терапии Борамиланом. Должен быть перерыв не менее 72 часа между последовательными дозами Борамилана.

Комбинация с дексаметазоном

Борамилан®, лиофилизат для приготовления раствора  для внутривенного и подкожного введения 3,5 мг применяется как внутривенно, так и подкожно в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2 площади поверхности  тела два раза в неделю в течение  2х недель на 1, 4,8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период называют циклом лечения.

Дексаметазон принимают перрорально по 20 мг в 1,2,4,5,8,9,11 и 12 дни цикла лечения Борамиланом.  Пациенты, у которых есть отклик на терапию или стабилизация  заболевания после 4 циклов комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию еще не более 4 дополнительных циклов.  Для дополнительной  информации по применению дексаметазона, обратитесь к Инструкции по применению данного лекарственного средства.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, дозу 1,0 мг/м2 снижают до
0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Борамилан®, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением препарата Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Борамилан® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Борамилан® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Тяжесть периферической нейропатии

Изменение дозы и частоты введения

1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции

Доза и режим введения не требуют коррекции

1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности)

Снизить дозу до 1,0 мг/м2

или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 один раз в неделю

2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности)

Приостановить применение препарата Борамилан® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Борамилан® до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю

4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)

Прекратить применение препарата Борамилан®

 

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Лекарственное средство Борамилан® вводят внутривенно струйно в течение 3 – 5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Борамилан® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

 

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Борамилан® 2 раза в неделю (циклы 1-4)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Борамилан® (1,3 мг/м2)

день       1

день 4

день   8

день        11

Период

отдыха

день   22

день       25

день   29

день      32

Период

отдыха

Мелфалан (9 мг/м2) + преднизон (60 мг/м2)

день 1

день 2

день

3

день 4

  —

Период отдыха

—   

—   

Период отдыха

                           

 

Борамилан® 1 раз в неделю (циклы 5-9)

Неделя

1

2

3

4

5

6

Борамилан® (1,3 мг/м2)

день      1

     —                

день 8

Период

отдыха

день 22

день 29

Период

отдыха

Мелфалан (9 мг/м2) + преднизон (60 мг/м2)

день 1

день 2

день 3

день 4

Период отдыха

Период отдыха

Коррекция дозы и схемы лечения при применении препарата Борамилан® совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

  • содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
  • абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
  • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Токсичность

Коррекция или отсрочка дозы

Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:

 

Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением

В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25 %

Содержание  тромбоцитов

 ≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения препарата Борамилан® (кроме 1-го дня)

Отложить  введение  препарата  Борамилан®

Несколько отсрочек введения препарата Борамилан® в одном цикле

(≥ 3 раз при введении 2 раза в неделю или  ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю)

Дозу препарата Борамилан® снижают на 1 ступень

(с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Heгематологическая токсичность ≥ 3 степени:

Применение препарата Борамилан® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня.
После  этого лечение препаратом Борамилан® можно возобновить в дозе,  сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Борамилан®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Между введением последовательных доз лекарственного средства Борамилан® должно пройти не менее 72 часов.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м 2  в 4-ый день 3-х недельного цикла приема лекарственного средства Борамилан®в виде внутривенной инфузии  продолжительностью 1 час сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия».

Ранее нелеченная мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы лекарственного средства Борамилан® описано выше в разделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии лекарственным средством Борамилан®.

В первый день каждого 3-х недельного цикла терапии Борамилан®необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 , циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии лекарственного средства Борамилан®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

  • содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мкл;
  • концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
  • негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение лекарственным средством Борамилан® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийнойклеточной лимфомой

Токсичность

Коррекция или отсрочка дозы

Гематологическая токсичность:

 

·                  нейтропения ≥ 3 степени тяжести с лихорадкой или нейропения 4 степени тяжести продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл.

Терапия лекарственным средством Борамилан®  должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл.

  • Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить.

Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл, до доза лекарственного средства Борамилан®  должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/ м2 или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2).

  • Содержание  тромбоцитов

 ≤ 25 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения лекарственного средства Борамилан® (кроме дня 1)

Отложить  введение  лекарственного средства Борамилан®

Heгематологическая токсичность ≥ 3-й степени:

Применение лекарственного средства Борамилан® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После  этого лечение лекарственным средством Борамилан® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением лекарственного средства Борамилан®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.

 

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику лекарственного средства Борамилан®. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Борамилан® следует вводить после проведения диализа, так как диализ может снижать концентрацию препарата в крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Борамилан® в уменьшенной дозе (см. таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы лекарственного средства Борамилан® у пациентов с нарушениями функции печени

Степень тяжести нарушений функции печени

Концентрация билирубина

Активность АСТ*

Изменение начальной дозы

Легкая

≤ 1,0 х ВГН

> ВГН**

Не требуется

> 1,0 х –1,5 х ВГН

Любая

Не требуется

Средняя

> 1,5 х – 3 х ВГН

Любая

Требуется назначить Борамилан® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.

Тяжелая

> 3 х ВГН

Любая

*АСТ – аспартатаминотрансфераза;

**ВГН – верхняя граница нормы

Способ применения

Борамилан® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Восстановленный раствор следует использовать сразу после приготовления.  В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5-секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление раствора для подкожного введения

Содержимое флакона с дозировкой 3,5 мг растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (левое или правое) или в область живота (слева или справа). Необходимо постоянно менять место введения препарата.

Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии не менее 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), в области, где введение иглы затруднено.

При возникновении местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор препарата для подкожного введения (1мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение лекарственного средства Борамилан .

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Восстановленный раствор использовать немедленно после приготовления. Если он не использован незамедлительно, ответственность  за соблюдение сроков и условий хранения до применения несет потребитель.  Однако, химическая  и физическая стабильность  восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 8 часов при 25ºС при хранении в оригинальной упаковке и/или в шприце. Общее время  хранения  восстановленного  раствора не должно превышать 8 часов до приема.

Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
3,5 мг.

По 38,5 мг лекарственного средства (содержит 3,5 мг бортезомиба соответственно) во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками резиновыми и алюминиево-пластиковыми колпачками сиреневого либо синего либо бирюзового цвета.

1 флакон упаковывают в контурную ячейковую упаковку и с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Условия отпуска

По рецепту врача.